En 1985, ses parents divorcent. Elle fut élevée par sa mère dans l'Upper East Side. Elle n'a pas de rapport proche avec son père jusqu'au jour de la mort de ce dernier (cancer du foie), le 9 octobre 2001. Elle a étudié au New York's Columbia Grammar & Preparatory School, où elle était très bonne élève, obtenant régulièrement des "A". Elle est aussi très douée en patinage artistique.
Elle est l'une des meilleures amies de l'actrice Shannen Doherty, et est très proche de Lindsay Sloane qui fut sa demoiselle d'honneur. Elle est mariée au comédien Freddie Prinze Jr. depuis le 1er septembre 2002. Ils se sont rencontrés en 1997 sur le tournage de Souviens-toi... l'été dernier mais, ce n'est qu'en 2000 qu'ils commencèrent à se fréquenter. Lors de leur mariage au Mexique, on remarquera qu'aucune star, et pas même le staff de Buffy n'était présente.
Elle a renoncé au rôle de Juliette dans Roméo + Juliette de Baz Luhrmann en raison du tournage de la série Buffy contre les vampires, c'est donc Claire Danes qui a finalement obtenu le rôle. Elle a refusé un rôle dans The Faculty de Robert Rodriguez et fut pressentie pour le rôle de Malicia dans la trilogie X-Men mais c'est Anna Paquin qui a été choisie.
En 2007, elle a légalement changé son nom et porte désormais le nom de Sarah Michelle Prinze. Pour l'anecdote, elle l'a annoncé à son mari Freddie Prinze Jr. le jour de leur anniversaire de mariage en lui montrant son nouveau permis de conduire.
Le 9 avril 2009, elle annonce qu'elle est enceinte de son première enfant et donne naissance à une petite fille prénommée Charlotte Grâce le 19 septembre 2009.